Mary é uma menina gordinha e solitária de oito anos, que vive nos subúrbios de Melbourne. Max é um homem de 44 anos, obeso e judeu, que vive com Síndrome de Asperger - também conhecida como autismo de alta funcionalidade - no caos de Nova Iorque. Nenhum dos dois se encaixa muito bem no ambiente em que vivem e o mundo lhes parece intrigante e incompreensível.
Até que apesar das diferenças, começam a trocar cartas e constroem uma grande amizade, que sobrevive muito além dos altos e baixos da vida. Mary e Max é uma viagem que explora o autismo, o alcoolismo, de onde vêm os bebês, a obesidade, a cleptomania, a diferença sexual, a confiança, diferenças religiosas e muito mais.
